ប្រភព៖ Medical Micro
បន្ទាប់ពីការផ្ទុះឡើងនៃ COVID-19 វ៉ាក់សាំង mRNA ចំនួនពីរត្រូវបានអនុម័តយ៉ាងឆាប់រហ័សសម្រាប់ទីផ្សារ ដែលបានទាក់ទាញការយកចិត្តទុកដាក់បន្ថែមទៀតចំពោះការបង្កើតថ្នាំអាស៊ីត nucleic ។ក្នុងរយៈពេលប៉ុន្មានឆ្នាំថ្មីៗនេះ ថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីកមួយចំនួនដែលមានសក្តានុពលក្លាយជាថ្នាំទប់ស្កាត់បានចេញផ្សាយទិន្នន័យគ្លីនិក គ្របដណ្តប់ជំងឺបេះដូង និងមេតាបូលីស ជំងឺថ្លើម និងជំងឺកម្រជាច្រើន។ថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីកត្រូវបានគេរំពឹងថានឹងក្លាយជាថ្នាំម៉ូលេគុលតូចបន្ទាប់ និងថ្នាំអង់ទីករ។ប្រភេទថ្នាំធំជាងគេទីបី។
ប្រភេទថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីក
អាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីក គឺជាសមាសធាតុម៉ាក្រូម៉ូលេគុលជីវសាស្រ្តដែលបង្កើតឡើងដោយការធ្វើវត្ថុធាតុ polymerization នៃនុយក្លេអូទីតជាច្រើន ហើយជាសារធាតុមូលដ្ឋានបំផុតមួយនៃជីវិត។ថ្នាំអាស៊ីត nucleic គឺជាប្រភេទ oligoribonucleotides (RNA) ឬ oligodeoxyribonucleotides (DNA) ដែលមានមុខងារខុសៗគ្នា ដែលអាចធ្វើសកម្មភាពដោយផ្ទាល់លើហ្សែនគោលដៅបង្កជំងឺ ឬ mRNAs គោលដៅដើម្បីព្យាបាលជំងឺនៅកម្រិតហ្សែនតួនាទីរបស់។
▲ ដំណើរការសំយោគពី DNA ទៅ RNA ទៅជាប្រូតេអ៊ីន (ប្រភពរូបភាព៖ bing)
នាពេលបច្ចុប្បន្ននេះ ឱសថអាស៊ីត nucleic សំខាន់ៗរួមមាន អាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីក antisense (ASO) ការជ្រៀតជ្រែកតូច RNA (siRNA), microRNA (miRNA), RNA សកម្មតូច (saRNA), messenger RNA (mRNA), aptamer និង ribozyme ។, អង់ទីករអាស៊ីត nucleic conjugated drug (ARC) ជាដើម។
បន្ថែមពីលើ mRNA ការស្រាវជ្រាវ និងការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីកផ្សេងទៀតក៏ទទួលបានការយកចិត្តទុកដាក់បន្ថែមទៀតក្នុងប៉ុន្មានឆ្នាំថ្មីៗនេះ។នៅឆ្នាំ 2018 ថ្នាំ siRNA ដំបូងបង្អស់របស់ពិភពលោក (Patisiran) ត្រូវបានអនុម័ត ហើយវាគឺជាថ្នាំអាស៊ីត nucleic ដំបូងគេដែលប្រើប្រព័ន្ធចែកចាយ LNP ។ក្នុងរយៈពេលប៉ុន្មានឆ្នាំចុងក្រោយនេះ ល្បឿនទីផ្សារនៃឱសថអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីកក៏បានបង្កើនល្បឿនផងដែរ។ក្នុងឆ្នាំ 2018-2020 តែមួយមានថ្នាំ siRNA ចំនួន 4 ថ្នាំ ASO ចំនួន 3 ត្រូវបានអនុម័ត (FDA និង EMA) ។លើសពីនេះទៀត Aptamer, miRNA និងវាលផ្សេងទៀតក៏មានថ្នាំជាច្រើននៅក្នុងដំណាក់កាលព្យាបាលផងដែរ។
អត្ថប្រយោជន៍ និងបញ្ហាប្រឈមនៃឱសថអាស៊ីត nucleic
ចាប់តាំងពីទសវត្សរ៍ឆ្នាំ 1980 មក ការស្រាវជ្រាវ និងការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំថ្មីដែលមានមូលដ្ឋានលើគោលដៅត្រូវបានពង្រីកជាបណ្តើរៗ ហើយថ្នាំថ្មីមួយចំនួនធំត្រូវបានគេរកឃើញ។ឱសថបុរាណគីមីម៉ូលេគុលតូច និងថ្នាំអង្គបដិបក្ខ ទាំងពីរមានឥទ្ធិពលឱសថសាស្ត្រដោយការភ្ជាប់ទៅនឹងប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ។ប្រូតេអ៊ីនគោលដៅអាចជាអង់ស៊ីម, ទទួល, ឆានែលអ៊ីយ៉ុង, ល។
ទោះបីជាថ្នាំដែលមានម៉ូលេគុលតូចមានគុណសម្បត្តិនៃការផលិតងាយស្រួល ការគ្រប់គ្រងផ្ទាល់មាត់ លក្ខណៈសម្បត្តិឱសថសាស្ត្រប្រសើរជាងមុន និងងាយស្រួលឆ្លងកាត់ភ្នាសកោសិកាក៏ដោយ ការអភិវឌ្ឍន៍របស់វាត្រូវបានប៉ះពាល់ដោយលទ្ធភាពនៃការប្រើប្រាស់ថ្នាំរបស់គោលដៅ (និងថាតើប្រូតេអ៊ីនគោលដៅមានរចនាសម្ព័ន្ធ និងទំហំហោប៉ៅសមស្របដែរឬទេ)។, ជម្រៅ, បន្ទាត់រាងប៉ូល ។ល។);យោងតាមអត្ថបទមួយនៅក្នុង Nature2018 មានតែប្រូតេអ៊ីន 3,000 នៃ ~ 20,000 ដែលត្រូវបានអ៊ិនកូដដោយហ្សែនរបស់មនុស្សអាចជាឱសថ ហើយមានតែ 700 ប៉ុណ្ណោះដែលមានថ្នាំដែលត្រូវគ្នាដែលត្រូវបានបង្កើតឡើង (នៅក្នុងសារធាតុគីមីម៉ូលេគុលតូចជាចម្បង)។
អត្ថប្រយោជន៍ដ៏ធំបំផុតនៃថ្នាំអាស៊ីត nucleic គឺថាថ្នាំផ្សេងគ្នាអាចត្រូវបានបង្កើតឡើងបានតែដោយការផ្លាស់ប្តូរលំដាប់មូលដ្ឋាននៃអាស៊ីត nucleic ។បើប្រៀបធៀបជាមួយនឹងថ្នាំដែលធ្វើការនៅកម្រិតប្រូតេអ៊ីនប្រពៃណី ដំណើរការអភិវឌ្ឍរបស់វាគឺសាមញ្ញ មានប្រសិទ្ធភាព និងជាក់លាក់ជីវសាស្រ្ត។បើប្រៀបធៀបជាមួយនឹងការព្យាបាលកម្រិត DNA ហ្សែន ថ្នាំអាស៊ីត nucleic មិនមានហានិភ័យនៃការរួមបញ្ចូលហ្សែនទេ ហើយមានភាពបត់បែនជាងនៅពេលព្យាបាល។ថ្នាំអាចត្រូវបានបញ្ឈប់នៅពេលដែលមិនត្រូវការការព្យាបាល។
ថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីកមានគុណសម្បត្តិជាក់ស្តែងដូចជាភាពជាក់លាក់ខ្ពស់ប្រសិទ្ធភាពខ្ពស់និងប្រសិទ្ធភាពយូរអង្វែង។ទោះបីជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ជាមួយនឹងគុណសម្បត្តិជាច្រើន និងការពន្លឿនការអភិវឌ្ឍន៍ ថ្នាំអាស៊ីត nucleic ក៏កំពុងប្រឈមមុខនឹងបញ្ហាផ្សេងៗផងដែរ។
មួយគឺការកែប្រែ RNA ដើម្បីបង្កើនស្ថេរភាពនៃថ្នាំអាស៊ីត nucleic និងកាត់បន្ថយភាពស៊ាំ។
ទីពីរគឺការអភិវឌ្ឍន៍នៃក្រុមហ៊ុនដឹកជញ្ជូនដើម្បីធានាស្ថេរភាពនៃ RNA ក្នុងអំឡុងពេលដំណើរការផ្ទេរអាស៊ីត nucleic និងថ្នាំអាស៊ីត nucleic ដើម្បីទៅដល់កោសិកាគោលដៅ/សរីរាង្គគោលដៅ។
ទី៣ គឺការកែលម្អប្រព័ន្ធចែកចាយថ្នាំ។វិធីកែលម្អប្រព័ន្ធចែកចាយថ្នាំ ដើម្បីទទួលបានប្រសិទ្ធភាពដូចគ្នាជាមួយនឹងកម្រិតទាប។
ការកែប្រែគីមីនៃថ្នាំអាស៊ីត nucleic
ថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីក Exogenous ត្រូវការជំនះឧបសគ្គជាច្រើនដើម្បីចូលទៅក្នុងខ្លួនដើម្បីដើរតួនាទីមួយ។ឧបសគ្គទាំងនេះក៏បានបង្កការលំបាកក្នុងការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីកផងដែរ។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ជាមួយនឹងការអភិវឌ្ឍន៍នៃបច្ចេកវិទ្យាថ្មីៗ បញ្ហាមួយចំនួនត្រូវបានដោះស្រាយរួចហើយដោយការកែប្រែគីមី។ហើយរបកគំហើញនៃបច្ចេកវិទ្យាប្រព័ន្ធចែកចាយបានដើរតួនាទីយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីក។
ការកែប្រែគីមីអាចបង្កើនសមត្ថភាពរបស់ថ្នាំ RNA ដើម្បីទប់ទល់នឹងការរិចរិលដោយសារធាតុ endonucleases និង exonucleases និងបង្កើនប្រសិទ្ធភាពថ្នាំយ៉ាងច្រើន។សម្រាប់ថ្នាំ siRNA ការកែប្រែគីមីក៏អាចបង្កើនការជ្រើសរើសនៃខ្សែ antisense របស់ពួកគេផងដែរ ដើម្បីកាត់បន្ថយសកម្មភាព RNAi ដែលគ្មានគោលដៅ និងផ្លាស់ប្តូរលក្ខណៈសម្បត្តិរូបវន្ត និងគីមីដើម្បីបង្កើនសមត្ថភាពដឹកជញ្ជូន។
1. ការកែប្រែគីមីនៃជាតិស្ករ
នៅដំណាក់កាលដំបូងនៃការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំអាស៊ីត nucleic សមាសធាតុអាស៊ីត nucleic ជាច្រើនបានបង្ហាញពីសកម្មភាពជីវសាស្រ្តល្អនៅក្នុង vitro ប៉ុន្តែសកម្មភាពរបស់ពួកគេនៅក្នុង vivo ត្រូវបានកាត់បន្ថយយ៉ាងខ្លាំង ឬបាត់បង់ទាំងស្រុង។មូលហេតុចំបងគឺថាអាស៊ីត nucleic ដែលមិនអាចកែប្រែត្រូវបានបំបែកយ៉ាងងាយស្រួលដោយអង់ស៊ីម ឬសារធាតុ endogenous ផ្សេងទៀតនៅក្នុងរាងកាយ។ការកែប្រែគីមីនៃជាតិស្ករជាចម្បងរួមបញ្ចូលការកែប្រែនៃ 2 ទីតាំង hydroxyl (2'OH) នៃជាតិស្ករទៅជា methoxy (2'OME), fluorine (F) ឬ (2'MOE) ។ការកែប្រែទាំងនេះអាចបង្កើនសកម្មភាព និងការជ្រើសរើសដោយជោគជ័យ កាត់បន្ថយផលប៉ះពាល់ក្រៅគោលដៅ និងកាត់បន្ថយផលប៉ះពាល់។
▲ ការកែប្រែគីមីនៃជាតិស្ករ (ប្រភពរូបភាព៖ ឯកសារយោង 4)
2. ការកែប្រែគ្រោងឆ្អឹងអាស៊ីតផូស្វ័រ
ការកែប្រែគីមីដែលប្រើញឹកញាប់បំផុតនៃឆ្អឹងខ្នងផូស្វ័រគឺ ផូស្វ័រធីអូអេត ពោលគឺអុកស៊ីហ្សែនមិនភ្ជាប់នៅក្នុងឆ្អឹងខ្នងផូស្វ័រនៃនុយក្លេអូទីតត្រូវបានជំនួសដោយស្ពាន់ធ័រ (ការកែប្រែ PS) ។ការកែប្រែ PS អាចទប់ទល់នឹងការរិចរិលនៃនុយក្លេអ៊ែ និងបង្កើនអន្តរកម្មនៃថ្នាំអាស៊ីត nucleic និងប្រូតេអ៊ីនប្លាស្មា។សមត្ថភាពចង កាត់បន្ថយអត្រាបោសសំអាតតំរងនោម និងបង្កើនពាក់កណ្តាលជីវិត។
▲ ការផ្លាស់ប្តូរផូស្វ័រធីយ៉ូត (ប្រភពរូបភាព៖ ឯកសារយោង ៤)
ទោះបីជា PS អាចកាត់បន្ថយភាពស្និទ្ធស្នាលនៃអាស៊ីត nucleic និងហ្សែនគោលដៅក៏ដោយ ប៉ុន្តែការកែប្រែ PS គឺមានលក្ខណៈ hydrophobic និងមានស្ថេរភាព ដូច្នេះវានៅតែជាការកែប្រែដ៏សំខាន់ក្នុងការរំខានដល់អាស៊ីត nucleic តូចៗ និងអាស៊ីត nucleic antisense។
3. ការកែប្រែចិញ្ចៀនដែលមានសមាជិកប្រាំនាក់នៃ ribose
ការកែប្រែចិញ្ចៀនដែលមានសមាជិកប្រាំនាក់ត្រូវបានគេហៅថាការកែប្រែគីមីជំនាន់ទី 3 រួមទាំងអាស៊ីត nucleic locked BNAs អាស៊ីត nucleic acid BNAs peptide nucleic acid PNA phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO ការកែប្រែទាំងនេះអាចពង្រឹងបន្ថែមនូវថ្នាំអាស៊ីត nucleic acid ភាពធន់ និងភាពប្រសើរឡើង។ល។
4. ការកែប្រែគីមីផ្សេងៗ
ដើម្បីឆ្លើយតបទៅនឹងតម្រូវការផ្សេងគ្នានៃថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីក អ្នកស្រាវជ្រាវជាធម្មតាធ្វើការកែប្រែ និងបំប្លែងលើមូលដ្ឋាន និងខ្សែសង្វាក់ nucleotide ដើម្បីបង្កើនស្ថេរភាពនៃថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីក។
រហូតមកដល់ពេលនេះ ថ្នាំកំណត់គោលដៅ RNA ទាំងអស់ដែលត្រូវបានអនុម័តដោយ FDA គឺជាអាណាឡូក RNA ដែលផលិតដោយគីមី ដែលគាំទ្រដល់ការប្រើប្រាស់នៃការកែប្រែគីមី។oligonucleotides ខ្សែតែមួយសម្រាប់ប្រភេទបំរែបំរួលគីមីជាក់លាក់ខុសគ្នាតែតាមលំដាប់លំដោយ ប៉ុន្តែពួកវាទាំងអស់មានលក្ខណៈសម្បត្តិរូបវន្ត និងគីមីស្រដៀងគ្នា ដូច្នេះហើយមានឱសថសាស្ត្រទូទៅ និងលក្ខណៈសម្បត្តិជីវសាស្ត្រ។
ការផ្តល់និងការគ្រប់គ្រងថ្នាំអាស៊ីត nucleic
ថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីកដែលពឹងផ្អែកតែលើការកែប្រែគីមីនៅតែងាយខូចទ្រង់ទ្រាយយ៉ាងឆាប់រហ័សក្នុងចរន្តឈាម មិនងាយកកកុញក្នុងជាលិកាគោលដៅ និងមិនងាយជ្រាបចូលទៅក្នុងភ្នាសកោសិកាគោលដៅយ៉ាងមានប្រសិទ្ធភាពដើម្បីទៅដល់ទីតាំងនៃសកម្មភាពនៅក្នុងស៊ីតូប្លាស្មា។ដូច្នេះថាមពលនៃប្រព័ន្ធចែកចាយគឺចាំបាច់។
នាពេលបច្ចុប្បន្ននេះ វ៉ិចទ័រថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីកត្រូវបានបែងចែកជាចម្បងទៅជាវ៉ិចទ័រមេរោគ និងមិនមែនមេរោគ។អតីតរួមមាន មេរោគដែលទាក់ទងនឹង adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus និង retrovirus ជាដើម។ មេរោគទាំងនោះរួមមាន lipid carriers, vesicles និងផ្សេងៗទៀត។តាមទស្សនៈនៃឱសថដែលមានទីផ្សារ វ៉ិចទ័រមេរោគ និងភ្នាក់ងារផ្ទុកជាតិខ្លាញ់មានភាពចាស់ទុំជាងមុនក្នុងការចែកចាយថ្នាំ mRNA ខណៈពេលដែលថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីកតូចៗប្រើប្រាស់ភ្នាក់ងារដឹកជញ្ជូន ឬវេទិកាបច្ចេកវិទ្យាកាន់តែច្រើនដូចជា liposomes ឬ GalNAc ។
រហូតមកដល់បច្ចុប្បន្ន ការព្យាបាលនុយក្លេអូទីតភាគច្រើន រួមទាំងថ្នាំអាស៊ីត nucleic ស្ទើរតែទាំងអស់ដែលត្រូវបានអនុម័ត ត្រូវបានគ្រប់គ្រងក្នុងមូលដ្ឋាន ដូចជា ភ្នែក ខួរឆ្អឹងខ្នង និងថ្លើម។នុយក្លេអូទីតជាធម្មតាគឺជាប៉ូលីអ៊ីដ្រូហ្វីលីកដ៏ធំ ហើយទ្រព្យសម្បត្តិនេះមានន័យថាពួកវាមិនអាចឆ្លងកាត់ភ្នាសប្លាស្មាបានយ៉ាងងាយស្រួលនោះទេ។ក្នុងពេលជាមួយគ្នានេះ ថ្នាំព្យាបាលដែលមានមូលដ្ឋានលើ oligonucleotide ជាធម្មតាមិនអាចឆ្លងកាត់របាំងឈាមខួរក្បាល (BBB) បានទេ ដូច្នេះការបញ្ជូនទៅកាន់ប្រព័ន្ធសរសៃប្រសាទកណ្តាល (CNS) គឺជាបញ្ហាប្រឈមបន្ទាប់សម្រាប់ថ្នាំអាស៊ីត nucleic ។
គួរកត់សម្គាល់ថា ការរចនាលំដាប់អាស៊ីត nucleic និងការកែប្រែអាស៊ីត nucleic បច្ចុប្បន្នគឺជាការផ្តោតអារម្មណ៍របស់អ្នកស្រាវជ្រាវក្នុងវិស័យនេះ។សម្រាប់ការកែប្រែគីមី អាស៊ីត nucleic ដែលត្រូវបានកែប្រែដោយគីមី ការរចនាលំដាប់លំដោយនៃអាស៊ីត nucleic ដែលមិនមែនជាធម្មជាតិ ឬការកែលម្អសមាសភាពអាស៊ីត nucleic ការសាងសង់វ៉ិចទ័រ វិធីសាស្ត្រសំយោគអាស៊ីត nucleic ។ល។ មុខវិជ្ជាបច្ចេកទេសជាទូទៅគឺជាកម្មវត្ថុនៃការអនុវត្តប៉ាតង់
យកមេរោគថ្មីជាឧទាហរណ៍។ដោយសារ RNA របស់វាគឺជាសារធាតុដែលមាននៅក្នុងទម្រង់ធម្មជាតិនៅក្នុងធម្មជាតិ "RNA នៃមេរោគថ្មី" ខ្លួនវាមិនអាចត្រូវបានផ្តល់ប៉ាតង់ទេ។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ប្រសិនបើអ្នកស្រាវជ្រាវវិទ្យាសាស្ត្រផ្តាច់ខ្លួន ឬទាញយក RNA ឬបំណែកដែលមិនស្គាល់នៅក្នុងបច្ចេកវិទ្យាពីមេរោគថ្មីនេះជាលើកដំបូង ហើយអនុវត្តវា (ឧទាហរណ៍ បំប្លែងវាទៅជាវ៉ាក់សាំង) នោះទាំងអាស៊ីត nucleic និងវ៉ាក់សាំងអាចទទួលបានសិទ្ធិប៉ាតង់ស្របតាមច្បាប់។លើសពីនេះទៀត ម៉ូលេគុលអាស៊ីត nucleic សំយោគសិប្បនិម្មិតក្នុងការស្រាវជ្រាវមេរោគថ្មី ដូចជា primers, probes, sgRNA, vectors ជាដើម គឺជាវត្ថុដែលមានប៉ាតង់។
សេចក្តីសន្និដ្ឋាន
ខុសពីយន្តការនៃឱសថគីមីម៉ូលេគុលតូចប្រពៃណី និងថ្នាំប្រឆាំងរាងកាយ ថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីកអាចពង្រីកការរកឃើញថ្នាំដល់កម្រិតហ្សែនមុនពេលប្រូតេអ៊ីន។វាអាចទៅរួចដែលថាជាមួយនឹងការពង្រីកជាបន្តបន្ទាប់នៃការចង្អុលបង្ហាញ និងការកែលម្អជាបន្តបន្ទាប់នៃបច្ចេកវិជ្ជាចែកចាយ និងការកែប្រែ ថ្នាំអាស៊ីតនុយក្លេអ៊ីកនឹងពេញនិយមអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺកាន់តែច្រើន ហើយពិតជាក្លាយជាប្រភេទផលិតផលផ្ទុះមួយទៀតបន្ទាប់ពីថ្នាំគីមីម៉ូលេគុលតូច និងថ្នាំអង់ទីករ។
ឯកសារយោង៖
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontiampo
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;គ្រូប្រាជ្ញា។"ការវិភាគប៉ាតង់នៃថ្នាំអាស៊ីត nucleic"
4. CICC: ថ្នាំអាស៊ីត nucleic ពេលវេលាបានមកដល់ហើយ។
ផលិតផលដែលពាក់ព័ន្ធ៖
ឧបករណ៍ PCR ផ្ទាល់របស់កណ្តុរកន្ទុយ
ឧបករណ៍ PCR ដោយផ្ទាល់ជាលិកាសត្វ
ពេលវេលាបង្ហោះ៖ ថ្ងៃទី ២៤ ខែកញ្ញា ឆ្នាំ ២០២១
