វ៉ាក់សាំង mRNA របស់ Pfizer សម្រាប់ COVID បានធ្វើឱ្យមានចំណង់ចំណូលចិត្តក្នុងការប្រើប្រាស់អាស៊ីត ribonucleic (RNA) ជាគោលដៅព្យាបាល។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ការកំណត់គោលដៅ RNA ជាមួយនឹងម៉ូលេគុលតូចគឺពិបាកខ្លាំងណាស់។

RNA មានតែប្លុកអាគារចំនួនបួនប៉ុណ្ណោះ៖ អាដេនីន (A), ស៊ីតូស៊ីន (C), ហ្គានីន (G) និងអ៊ុយរ៉ាស៊ីល (យូ) ដែលជំនួស thymine (T) ដែលមាននៅក្នុង DNA ។នេះធ្វើឱ្យការជ្រើសរើសថ្នាំក្លាយជាឧបសគ្គស្ទើរតែមិនអាចគ្រប់គ្រងបាន។ផ្ទុយទៅវិញ មានអាស៊ីតអាមីណូធម្មជាតិចំនួន 22 ដែលបង្កើតប្រូតេអ៊ីន ដែលពន្យល់ពីមូលហេតុដែលថ្នាំកំណត់គោលដៅប្រូតេអ៊ីនភាគច្រើនមានជម្រើសដ៏ល្អ។

រចនាសម្ព័ន្ធនិងមុខងាររបស់ RNA

ដូចប្រូតេអ៊ីនដែរ ម៉ូលេគុល RNA មានរចនាសម្ព័ន្ធបន្ទាប់បន្សំ និងទីបី ដូចបង្ហាញក្នុងរូបភាពខាងក្រោម។ទោះបីជាពួកវាជាម៉ាក្រូម៉ូលេគុលខ្សែសង្វាក់តែមួយក៏ដោយ រចនាសម្ព័ន្ធបន្ទាប់បន្សំរបស់ពួកគេមានរូបរាងនៅពេលដែលការផ្គូផ្គងមូលដ្ឋានបណ្តាលឱ្យមានប៉ោង រង្វិលជុំ និង helices ។បន្ទាប់មកការបត់បីវិមាត្រនាំទៅដល់រចនាសម្ព័ន្ធទីបីនៃ RNA ដែលមានសារៈសំខាន់សម្រាប់ស្ថេរភាពនិងមុខងាររបស់វា។

រូបភាពទី 1. រចនាសម្ព័ន្ធនៃ RNA

RNA មានបីប្រភេទ៖

• កម្មវិធីផ្ញើសារ RNA (mRNA)ចម្លងព័ត៌មានហ្សែនពី DNA និងត្រូវបានផ្ទេរជាលំដាប់មូលដ្ឋានទៅកាន់ ribosome;លីត្រ
• Ribosomal RNA (rRNA)គឺជាផ្នែកមួយនៃសរីរាង្គសំយោគប្រូតេអ៊ីនដែលហៅថា ribosomes ដែលត្រូវបាននាំចេញទៅកាន់ cytoplasm និងជួយបកប្រែព័ត៌មាននៅក្នុង mRNA ទៅជាប្រូតេអ៊ីន។
• ផ្ទេរ RNA (tRNA)គឺជាតំណភ្ជាប់រវាង mRNA និងខ្សែសង្វាក់អាស៊ីតអាមីណូដែលបង្កើតជាប្រូតេអ៊ីន។

ការកំណត់ RNA ជាគោលដៅព្យាបាលគឺមានភាពទាក់ទាញខ្លាំង។វាត្រូវបានគេរកឃើញថាមានតែ 1.5% នៃហ្សែនរបស់យើងត្រូវបានបកប្រែជាប្រូតេអ៊ីនខណៈពេលដែល 70% -90% ត្រូវបានចម្លងទៅជា RNA ។ម៉ូលេគុល RNA គឺសំខាន់បំផុតសម្រាប់សារពាង្គកាយមានជីវិតទាំងអស់។យោងទៅតាម "គោលលទ្ធិកណ្តាល" របស់ Francis Crick តួនាទីដ៏សំខាន់បំផុតនៃ RNA គឺការបកប្រែព័ត៌មានហ្សែនពី DNA ទៅជាប្រូតេអ៊ីន។ក្រៅពីនេះ ម៉ូលេគុល RNA ក៏មានមុខងារផ្សេងទៀតផងដែរ រួមមានៈ

• ដើរតួជាម៉ូលេគុលអាដាប់ទ័រក្នុងការសំយោគប្រូតេអ៊ីន;លីត្រ
• បម្រើជាអ្នកនាំសាររវាង DNA និង ribosome;លីត្រ
• ពួកគេគឺជាអ្នកបញ្ជូនព័ត៌មានហ្សែននៅក្នុងកោសិការស់ទាំងអស់;លីត្រ
• ការលើកកម្ពស់ការជ្រើសរើស ribosomal នៃអាស៊ីតអាមីណូត្រឹមត្រូវ ដែលចាំបាច់សម្រាប់ការសំយោគប្រូតេអ៊ីនថ្មី។នៅ​ក្នុង Vivo.

ថ្នាំអង់ទីប៊ីយោទិច

ទោះបីជាត្រូវបានរកឃើញនៅដើមទសវត្សរ៍ឆ្នាំ 1940 ក៏ដោយ ក៏យន្តការនៃសកម្មភាពរបស់ថ្នាំអង់ទីប៊ីយោទិចជាច្រើនមិនត្រូវបានគេបកស្រាយរហូតដល់ចុងទសវត្សរ៍ឆ្នាំ 1980 ។វាត្រូវបានគេរកឃើញថា សមាមាត្រដ៏ធំនៃអង់ទីប៊ីយ៉ូទិកធ្វើសកម្មភាពដោយការភ្ជាប់ទៅនឹង ribosome បាក់តេរី ដើម្បីការពារពួកវាពីការបង្កើតប្រូតេអ៊ីនសមស្រប ដោយហេតុនេះសម្លាប់បាក់តេរី។

ឧទាហរណ៍ ថ្នាំអង់ទីប៊ីយោទិច aminoglycoside ភ្ជាប់ទៅនឹង A-site នៃ 16S rRNA ដែលជាផ្នែកមួយនៃអនុ 30S ribosome ហើយបន្ទាប់មករំខានដល់ការសំយោគប្រូតេអ៊ីនដើម្បីរំខានដល់ការលូតលាស់របស់បាក់តេរី ដែលទីបំផុតនាំទៅដល់ការស្លាប់កោសិកា។គេហទំព័រ A សំដៅលើគេហទំព័រ aminoacyl ដែលត្រូវបានគេស្គាល់ថាជាគេហទំព័រទទួល tRNA ។អន្តរកម្មលម្អិតរវាងថ្នាំ aminoglycoside ដូចជាប៉ារ៉ូម៉ីស៊ីននិង A-site នៃE. coliRNA ត្រូវបានបង្ហាញខាងក្រោម។

រូបភាពទី 2. អន្តរកម្មរវាង paromomycin និង A-site នៃE. coliRNA

ជាអកុសល ថ្នាំទប់ស្កាត់ A-site ជាច្រើន រួមទាំងថ្នាំ aminoglycoside មានបញ្ហាសុវត្ថិភាពដូចជា nephrotoxicity, dose-dependent និង ototoxicity ដែលមិនអាចត្រឡប់វិញបានជាក់លាក់។ការពុលទាំងនេះគឺជាលទ្ធផលនៃកង្វះការជ្រើសរើសនៅក្នុងថ្នាំ aminoglycoside សម្រាប់ការទទួលស្គាល់ RNA ម៉ូលេគុលតូច។

ដូចដែលបានបង្ហាញក្នុងរូបភាពខាងក្រោម៖ (ក) រចនាសម្ព័ន្ធនៃបាក់តេរី (ខ) ភ្នាសកោសិការបស់មនុស្ស និង (គ) មីតូខុនឌ្រីល អេ-site របស់មនុស្សគឺស្រដៀងគ្នាខ្លាំងណាស់ ដែលធ្វើឲ្យសារធាតុរារាំង A-site ភ្ជាប់ទៅនឹងពួកវាទាំងអស់។

រូបភាពទី 3. ការចង A-site inhibitor ដែលមិនជ្រើសរើស

ថ្នាំអង់ទីប៊ីយោទិច Tetracycline ក៏រារាំង A-site នៃ rRNA ផងដែរ។ពួកគេជ្រើសរើសរារាំងការសំយោគប្រូតេអ៊ីនបាក់តេរីដោយការចងបញ្ច្រាសទៅនឹងតំបន់ helical (H34) នៅលើអនុ 30S ដែលស្មុគស្មាញជាមួយ Mg²⁺.

ម្យ៉ាងវិញទៀត ថ្នាំអង់ទីប៊ីយោទិច macrolide ចងនៅជិតកន្លែងចេញ (E-site) នៃផ្លូវរូងក្រោមដី ribosome បាក់តេរីសម្រាប់ peptides ចាប់ផ្តើម (NPET) ហើយរារាំងវាដោយផ្នែក ដោយហេតុនេះរារាំងការសំយោគប្រូតេអ៊ីនបាក់តេរី។ទីបំផុតថ្នាំអង់ទីប៊ីយោទិច oxazolidinone ដូចជាlinezolid(Zyvox) ភ្ជាប់ទៅនឹងប្រហោងជ្រៅនៅក្នុងផ្នែករង 50S ribosomal បាក់តេរី ដែលព័ទ្ធជុំវិញដោយ 23S rRNA nucleotides ។

Antisense oligonucleotides (ASO)

ថ្នាំ antisense គឺជាសារធាតុប៉ូលីម៊ែរអាស៊ីត nucleic ដែលត្រូវបានកែប្រែដោយគីមី ដែលកំណត់គោលដៅ RNA ។ពួកគេពឹងផ្អែកលើការផ្គូផ្គងមូលដ្ឋាន Watson-Crick ដើម្បីចងទៅនឹង mRNA គោលដៅ ដែលបណ្តាលឱ្យមានការបំបិទហ្សែន ការទប់ស្កាត់ស្តេរីក ឬការផ្លាស់ប្តូរការបំបែក។ASOs អាចធ្វើអន្តរកម្មជាមួយ pre-RNAs នៅក្នុងស្នូលកោសិកា និង mRNAs ចាស់ទុំនៅក្នុង cytoplasm ។ពួកគេអាចកំណត់គោលដៅ exons, introns និងតំបន់ដែលមិនបានបកប្រែ (UTRs)។រហូតមកដល់ពេលនេះ ឱសថ ASO ជាច្រើនត្រូវបានអនុម័តដោយ FDA ។

រូបភាពទី 4. បច្ចេកវិទ្យា Antisense

ថ្នាំម៉ូលេគុលតូចកំណត់គោលដៅ RNA

ក្នុងឆ្នាំ 2015 Novartis បានរាយការណ៍ថាពួកគេបានរកឃើញនិយតករភ្ជាប់ SMN2 ដែលហៅថា Branaplam ដែលជួយបង្កើនការផ្សារភ្ជាប់នៃ U1-pre-mRNA និងជួយសង្គ្រោះសត្វកណ្តុរ SMA ។

ម្យ៉ាងវិញទៀត Risdiplam របស់ PTC/Roche (Evrysdi) ត្រូវបានអនុម័តដោយ FDA ក្នុងឆ្នាំ 2020 សម្រាប់ការព្យាបាល SMA ។ដូច Branaplam ដែរ Risdiplam ក៏ធ្វើការដោយធ្វើនិយ័តកម្មការបំបែកនៃហ្សែន SMN2 ដែលពាក់ព័ន្ធដើម្បីបង្កើតប្រូតេអ៊ីន SMN ដែលមានមុខងារ។

ឧបករណ៍បំលែង RNA

RBM តំណាងឱ្យ RNA-binding motif protein ។សំខាន់ indole sulfonamide គឺជា adhesive ម៉ូលេគុល។វាជ្រើសរើសជ្រើសរើស RBM39 ទៅ CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase ដែលលើកកម្ពស់ RBM39 polyubiquitination និងការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីន។ការថយចុះហ្សែនឬការបង្ខូចទ្រង់ទ្រាយដោយ sulfonamide នៃ RBM39 បណ្តាលឱ្យមានភាពមិនប្រក្រតីនៃការភ្ជាប់ហ្សែនយ៉ាងសំខាន់ ដែលទីបំផុតនាំទៅដល់ការស្លាប់កោសិកា។

RNA-PROTACs ត្រូវបានបង្កើតឡើងដើម្បីបង្ខូចប្រូតេអ៊ីន RNA-binding (RBPs)។PROTAC ប្រើ linker ដើម្បីភ្ជាប់ ligand E3 ligand ទៅ RNA ligand ដែលភ្ជាប់ទៅ RNA និង RBPs ។ដោយសារ RBP មានដែនរចនាសម្ព័ន្ធដែលអាចភ្ជាប់ទៅនឹងលំដាប់ oligonucleotide ជាក់លាក់ RNA-PROTAC ប្រើលំដាប់ oligonucleotide ជា ligand សម្រាប់ប្រូតេអ៊ីនចំណាប់អារម្មណ៍ (POI) ។លទ្ធផលចុងក្រោយគឺការរិចរិលនៃ RBPs ។

ថ្មីៗនេះសាស្រ្តាចារ្យ Matthew Disney នៃវិទ្យាស្ថាន Scripps of Oceanography បានបង្កើត RNAribonuclease-targeting chimeras (RiboTACs).RiboTAC គឺជាម៉ូលេគុលមុខងារតំណពូជដែលភ្ជាប់ RNase L ligand និង RNA ligand ជាមួយនឹងតំណភ្ជាប់មួយ។វាអាចជ្រើសរើសជាពិសេស RNase L ដែលជា endogenous ទៅគោលដៅ RNA ជាក់លាក់ ហើយបន្ទាប់មកដោយជោគជ័យ លុបបំបាត់ RNA ដោយប្រើយន្តការបំបែកអាស៊ីត nucleic កោសិកា (RNase L) ។

នៅពេលដែលអ្នកស្រាវជ្រាវស្វែងយល់បន្ថែមអំពីអន្តរកម្មរវាងម៉ូលេគុលតូចៗ និងគោលដៅ RNA ថ្នាំកាន់តែច្រើនដោយប្រើវិធីសាស្ត្រនេះនឹងលេចឡើងនាពេលអនាគត។